La película se centra en el Capitán Malcolm Reynolds, un veterano de la Guerra Civil de las Galaxias, que ahora pilota la nave Serenity. Cuando Malcolm acuerda transportar a un joven doctor y a su inestable y telepática hermana, pronto se da cuenta que va a tener más problemas de los que creía cuando descubre que ambos pasajeros son fugitivos de la Alianza, la coalición que gobierna la galaxia, y que no van a detenerse hasta dar con ellos. La Serenity se ve en medio de una batalla entre las imparables fuerzas militares y los Ravers, salvajes bárbaros que vagan por los bordes del espacio.