La pareja de policías formada por Martin Riggs y Roger Murtaugh vuelve a la carga para enfrentarse a un capo de la mafia asiática que ha extendido sus actividades a Los Angeles. En la investigación les ayudará un joven policía responsable de los quebraderos de cabeza familiares de Murtaugh, ya que ha dejado embarazada a su hija. En casa de Riggs, las cosas también se complican cuando su compañera espera un hijo y amenaza con hacerle pasar por el altar.

Alex el león es el rey de la selva urbana: es la atracción estelar del zoo neoyorquino de Central Park. Como sus mejores amigos, Marty la cebra, Melman la jirafa y Gloria la hipopótamo, Alex ha pasado toda su vida en feliz e ignorante captividad, bien alimentado y en una jaula con excelentes vistas al parque. No contento con su vida, Marty se deja llevar por la curiosidad y con ayuda de unos prodigiosos pingüinos, escapa del zoo para conocer mundo, con la intención de volver antes de que se haga de día. Alex, Melman y Gloria descubren su fuga y deciden salir en su busca antes de que alguien se de cuenta de su desaparición. Incluso en una ciudad como Nueva York, no deja de llamar la atención ver a un león, una jirafa y un hipopótamo andando por la calle y montando en metro. Los tres amigos consiguen encontrar a Marty en la estación Central, pero antes de que puedan volver al zoo los capturan y los embarcan con rumbo a África. Los pingüinos sabotean el crucero y los cuatro amigos aparecen en una playa de la exótica isla de Madagascar. Estos nativos de Nueva York deben aprender a sobrevivir en estado silvestre; es entonces cuando comprenden el sentido de la expresión "el mundo de ahí fuera es una jungla".