Adam (Leigh Whannell) and Dr. Lawrence Gordon (Cary Elwes) wake up chained to pipes at opposite ends of a dirty utility room. They soon learn that they have become the victims of the Jigsaw, a serial killer who devises intricate situations to get his victims to kill each other. Pitted against the clock and each other, the two must work to outwit their captor and save Gordon's family, who have been taken hostage by the killer.

La historia central se centra en Marv, un matón callejero de toda la vida. Cuando Marv acoge en su casa a una diosa de la belleza llamada Goldie, sólo para conservar su cadáver en la cama, peinó la ciudad para vengarse de la pérdida del único amor que había sentido en su corazón. Otra de las historias es la de Dwight, un investigador privado que se empeña una y otra vez en dejar atrás los problemas a pesar de que no consigue deshacerse de ellos. Después de que muera un policía en el casco antiguo de la ciudad, Dwight no se detiene ante nada para proteger a sus amigos entre las damas de la noche. Y finalmente, está la historia de John Hartigan - el último policía honrado de SIN CITY. Su vida profesional está a punto de terminar. En su último caso trata de salvar a una niña de 11 años de las manos del sádico hijo de un senador... con sorprendentes resultados.

La iglesia de los Santos Angeles y su escuela eran el centro de la Cocina del Infierno en los años 60, y allí podían refugiarse muchos niños con problemas. John, Lorenzo, Michael y Tommy son cuatro amigos que se pasan la vida intentando sobrevivir en un barrio duro habitado por emigrantes y cuya única guía moral es el padre Robert Carillo, un tipo criado en las calles que intenta que no se desvíen del buen camino. Sin embargo, tras una fechoria colectiva en la que casi muere un hombre, los cuatro muchachos, son enviados al Hogar Wilkinson para jóvenes.

Franky Cuatro Dedos, ladrón y traficante de diamantes, se dirige a Nueva York para entregar un enorme diamante a su jefe. Pero antes hace escala en Londres, donde se dispone a dejar algunas gemas más pequeñas en el mercado de joyas de Hatton Gardens. Por el camino se le ocurre apostar en un combate ilegal de boxeo, sin darse cuenta de que el promotor le ha vendido y que existe un plan para atracarle.

Un agente de la CIA se tropieza con un obstáculo el día de su retiro, cuando es forzado a organizar una operación de rescate para salvar la vida a un joven protegido que ha sido arrestado por los chinos durante una tarea personal.