El doctor Jeffries, un psiquiatra dedicado a la investigación, pasa poco tiempo con su mujer Frances. Ella le abandona por su amante, Paul Damien. Cuando Jeffries recibe la visita de un extraño con amnesia, le convence de que Frances es su mujer, que planea ponerle celoso, vengándose así de su mujer con este extraño como intermediario.

Durante su viaje en el Orient Express, Hércules Poirot deberá investigar el asesinato de un millonario en el compartimento de al lado.