Benjamin Button nació en peculiares circunstancias. Era el día en que terminó la Primera Guerra Mundial, y mientras en las calles la gente festejaba, el magnate de los botones Thomas Button acudía a su casa para encontrarse que su mujer había muerto dando a luz a un extraño bebé. Deforme, avejentado, enfermo, horrible, Thomas decide abandonarlo en un portal ante el rechazo que le provoca la criatura. Allí es encontrado por Queenie, una criada negra que se encarga de un asilo de ancianos, quien tomará al bebé como si de su hijo se tratase. Conforme va creciendo, Benjamin va progresivamente rejuveneciendo mientras a su alrededor todo el mundo se hace mayor o muere. Es el comienzo de una vida excepcional.

Un cometa cambia su rumbo y aterriza inesperadamente en un lago de Pacífico Norte. 4400 personas salen de a través de una luz blanca cegadora. Son gentes de diferentes edades a los que se les había dado por muertos o desaparecidos. Todos tienen la edad que tenían el día que desaparecieron. Es como si una enorme cápsula del tiempo llena de gente se abriera y el tiempo estuviera detenido. Pronto parece evidente que los 4400 han regresado con unos poderes y habilidades un tanto especiales: fuerza sobrehumana, clarividencia ... y deseosos de revivir algunos recuerdos del pasado y reunirse con aquellos que dejaron atrás en el momento de la desaparición. Los 4400 tendrán que aprender a compaginar de alguna manera el pasado con los retos de vivir el presente.