Han pasado dos años desde que el tranquilo Peter Parker dejó a su amor de toda la vida, Mary Jane Watson y decidió seguir el camino de la responsabilidad como Spider-Man. Peter debe afrontar nuevos desafíos mientras lucha contra "el don y la maldición" de sus poderes equilibrando sus identidades duales como el escurridizo superhéroe Spider-Man y la vida como estudiante universitario. Las relaciones con las personas que más aprecia están ahora en peligro de ser descubiertas con la aparición del poderoso villano de múltiples tentáculos Doctor Octopus, "Doc Ock".

Ya entrada la noche, en un barrio obrero de las afueras de Nueva Jersey, una mujer ensangrentada llega, tambaleándose y aturdida, hasta la sala de urgencias del Centro Médico de Dempsy. Tras someterla a un tratamiento para curarle la conmoción y la histeria, Brenda Martin explica al comisario de policía de Dempsy, Lorenzo Council, la terrible historia de cómo le han robado el coche en el terreno aislado y sin urbanizar que separa las viviendas de protección oficial de Dempsy del barrio obrero de Gannon, donde ella vive; afirma que un hombre de raza negra la forzó a salir del coche. Sin embargo, durante el interrogatorio, Council sospecha que le faltan datos y, tras varias horas de interrogatorio, finalmente, Brenda se derrumba y confiesa que Cody, su hijo de cuatro años, estaba durmiendo en el asiento trasero del coche robado.

Simon, un astuto terrorista, hace estallar una bomba en un centro comercial y revela la existencia de más explosivos. El detective John Molano ayudado de un héroe anónimo buscan frenéticamente los artefactos hasta darse cuenta de la trampa que les han tendido.