Una planta de investigación militar llamada la Colmena está contaminada con un misterioso virus mortal que trae momentaneamente el cuerpo muerto de nuevo a la vida como un canibal hambriento, y una mujer podría estar conectada, ya que descubre los secretos más oscuros del conglomerado de control, la corporación Paraguas.

Alice, al despertar de un largo sueño se da cuenta que sus más oscuros temores se han vuelto realidad. Los muertos vivientes, contra quienes ella, y su desaparecido escuadrón de elite lucharon tan arduamente para destruir, se han escapado en la ciudad que rodea las instalaciones secretas de la Corporación Umbrella. Asimismo descubre que ella misma es un experimento de Umbrella, alterada biológicamente, dotada de fuerza, de sentidos y destreza sobrehumana... lo necesitará.

Durante siglos, dos razas han ido evolucionando en lo más profundo del mundo de los humanos: los aristocráticos y sofisticados vampiros, y los brutales Lycans (los Hombres-Lobo). Para la humanidad, su existencia ha estado siempre dentro del universo mitológico. Sin embargo, estas razas de noche son enemigos mortales la una de la otra, condenados a librar una guerra secreta hasta que sólo una de las dos quede en pie. En medio de este conflicto ancestral, una Guerrera Vampiro, Selene, descubre una conspiración de los Lycan para secuestrar a un joven doctor humano. Tras seguir a éste, de nombre Michael por toda la ciudad, ella entabla una insólita relación con él, y cuando los Lycans se deciden a atacar, Selene se interpone entre las bestiales criaturas y el doctor. Mientras corre contra el tiempo intentando salvar a Michael y desmontar la trama urdida alrededor del humano por los Lycans, Selene descubre un secreto con terroríficas repercusiones para ambas tribus: un plan para desarrollar una nueva especie invencible que combina los poderes de ambos tipos de criaturas, carente a su vez de cualquiera de sus puntos débiles. Este hecho decantaría la balanza a favor de los Hombres-Lobo, quienes han llevado siempre las de perder en la guerra que llevan siglos librando.