Jennifer es una celebridad, un icono de moda, y ahora yace inconsciente en una cama de hierro, con sus elevados tacones colgando del colchón, en una habitación sin ventanas. Se despierta desorientada y confusa. Sus susurros rebotan de las frías paredes desnudas. Su mirada recorre cuatro armarios alineados junto a la pared. Está enjaulada. En la pared de enfrente hay uno de los muchos pósters que existen de ella: grande, siniestro y burlón a un tiempo. Jennifer chilla de pánico y frustración. El aparato de televisión del rincón se enciende para mostrar el lujoso apartamento de Jennifer; luego, cambia a otra escena que muestra a Jennifer acurrucada en la parte posterior de una furgoneta, entre recambios, neumáticos y herramientas. Una mano irrumpe en el fotograma y le acaricia el cabello antes de que el televisor se apague de nuevo. El carcelero acaba de hacer su presentación.

Han pasado dos años desde que el tranquilo Peter Parker dejó a su amor de toda la vida, Mary Jane Watson y decidió seguir el camino de la responsabilidad como Spider-Man. Peter debe afrontar nuevos desafíos mientras lucha contra "el don y la maldición" de sus poderes equilibrando sus identidades duales como el escurridizo superhéroe Spider-Man y la vida como estudiante universitario. Las relaciones con las personas que más aprecia están ahora en peligro de ser descubiertas con la aparición del poderoso villano de múltiples tentáculos Doctor Octopus, "Doc Ock".