John Rambo (Stallone), el ex-boina verde con una ajetreada vida marcada por la guerra, vive ahora una solitaria y apacible existencia en la jungla del norte de Tailandia, pescando y cazando cobras para luego venderlas. Todo cambia cuando un grupo de misioneros católicos necesita que les guíe hasta la frontera con Birmania para suministrar medicinas y alimentos a unos refugiados asediados por el ejército birmano, que ha hecho de las torturas y los asesinatos algo habitual. Rambo no tendrá más remedio que volver a involucrarse. Se verá obligado a hacer lo que mejor sabe, porque a pesar suyo lleva la guerra en la sangre...

Patrullando por una autopista californiana, el agente de policía Edward Malus detiene una autocaravana. Instantes después, un camión descontrolado colisiona brutalmente con el vehículo, provocando un violento incendio que atrapa en el interior de su vehículo a madre e hija. Edward no consigue salvarlas y pasa los meses siguientes intentando borrar de su cabeza los rostros de ambas pidiéndole auxilio. Pero Edward está a punto de tener una segunda oportunidad. Una carta desesperada de su antigua prometida, Willow, quien le abandonó misteriosamente. Su hija Rowan ha desaparecido, y Edward es la única persona en la que ella confía para poder encontrar a la pequeña. Willow le ruega que viaje hasta donde vive, una isla privada llamada Summersisle.