La última aventura de Indiana Jones (Harrison Ford) empieza en el desierto del suroeste de Estados Unidos en 1957, en plena Guerra Fría. Indy y su amigo Mac (Ray Winstone) acaban de escapar por los pelos de las garras de unos infames agentes soviéticos en un remoto aeropuerto. El profesor Jones regresa a casa y se entera de que las cosas van de mal en peor. Su mejor amigo, el decano de la Universidad (Jim Broadbent), le dice que muchos sospechan de las últimas actuaciones de Indy y que el gobierno presiona a la Universidad para que le despidan. Indiana, a punto de irse, conoce a un joven rebelde llamado Mutt (Shia LaBeouf), que le propone un trato. Si el arqueólogo le ayuda a resolver un problema personal, podría hacer uno de los descubrimientos más espectaculares de la historia; se trata de la Calavera de Cristal de Akator, un objeto legendario que despierta la fascinación, la superstición y el miedo. Indy y Mutt viajan al rincón más perdido de Perú, tierra de antiguas tumbas, exploradores olvidados y rumores de una ciudad de oro. Pero no tardan en descubrir que no están solos; los agentes soviéticos también quieren apoderarse de la Calavera de Cristal. Los miembros de una unidad militar de élite, dirigidos por la fría, calculadora y letalmente bella Irina Spalko (Cate Blanchett), quieren apoderarse de la Calavera, convencidos de que ayudará a los soviéticos a dominar el mundo... si consiguen descifrar su secreto. Indy y Mutt deberán despistar a los despiadados soviéticos, seguir la pista de un misterio insondable, sortear a enemigos y amigos dudosos y, sobre todo, impedir que la Calavera de Cristal caiga en las manos equivocadas.

1860. Corrían tiempos de incertidumbre para los Estados Unidos y sus gentes. Enzarzada en una guerra civil, la joven nación se encontraba al borde del caos. Pero los habitantes más pobres de la ciudad de Nueva York, estaban librando otra guerra. Su hogar era el barrio conocido como Five Points, un lugar dejado de la mano de Dios, sucio y repugnante; sin lugar a dudas, uno de los vecindarios más duros y desdichados del mundo. Enclavado entre el puerto de Nueva York, el floreciente distrito comercial de Wall Street, Five Points era un área donde imperaban la miseria y la delincuencia, un auténtico imán para el crimen organizado. Miles de inmigrantes llegaban al muelle de Nueva York en busca del sueño americano. Pero lo que encontraban era una pesadilla. Tenían que enfrentarse a las crueles bandas de "Americanos Nativos", que veían a estos inmigrantes como una amenaza para su sistema de vida y para la democracia que habían conquistado sus ancestros. Un joven inmigrante irlandés intentará vengar la muerte de su padre a manos del líder de los "Americanos Nativos" que se ha convertido en el temible amo y señor de Five Points.