Enmarcado en un futuro próximo, eXistenZ describe una sociedad en la que los diseñadores de juegos son venerados como superestrellas y donde los jugadores pueden entrar orgánicamente en estos juegos. Allegra Geller es la autora del juego más novedoso, una creación donde los usuarios no distinguen entre la realidad y la fantasía.

La familia de Yuri Orlov, nacido en Ucrania antes de la desintegración de la Unión Soviética, emigró a América cuando Yuri era niño, afirmando falsamente ser de ascendencia judía. Es la primera de muchas identidades falsas de Yuri. Sus padres abren un restaurante de comida judía en Brighton Beach, Nueva York. Es allí donde el joven Yuri ve por primera vez a la mujer de sus sueños, la reina de la belleza Ava Cordova. Sin embargo, Ava ignora la existencia de Yuri. Desilusionado con la vida que lleva, trabajando en el agotador restaurante de su padre, Yuri presencia el tiroteo entre gánsters rusos rivales. Tiene la suerte de escapar vivo y es un momento crucial para Yuri. "Te dedicas al negocio del restaurante porque la gente siempre tiene que comer. Ese fue el día en que comprendí que mi destino era satisfacer otra necesidad humana básica ."

Dentro de doscientos cincuenta años la vida será amenazada por la llegada del diablo en forma de amenaza extreaterrestre. Sólo el ’quinto elemento’ puede hace que el mal no extinga la vida en la Tierra, algo que intenta cada mil años.