Keoma conocido por ser uno de los mejores y más temidos pistoleros, vuelve al pueblo que le vió crecer. Allí encontrará que el lugar está dominado por la banda del perverso Caldwell, quien no permite la entrada de ninguna ayuda médica que erradique la plaga de peste que sufre el pueblo. Keoma se enfrentará a Caldwell para devolver la libertad a su pueblo natal.

Los hermanos John y George McIntire regresan al oeste tras una larga permanencia en Boston. A su regreso comprueban que el modo de vida que han aprendido en la ciudad no sirve de nada en un lugar donde sigue imperando la ley del más fuerte.