Rose, desesperada por encontrar una cura para la misteriosa enfermedad de su hija Sharon, rehúsa ingresar a la niña en una institución psiquiátrica a pesar de las recomendaciones de los médicos, y decide huir a SILENT HILL, un pueblo del que su hija habla constantemente en sueños. A pesar de que su marido Christopher se opone al viaje, Rose está convencida de que la respuesta se encuentra en este misterioso lugar. Al aproximarse al pueblo desierto, una misteriosa figura se alza en medio de la carretera. Rose, para no atropellarla, tiene un accidente. Cuando vuelve en sí, Sharon ha desaparecido. A partir de ese momento, acompañada por una agente de policía, empieza una búsqueda desesperada en Silent Hill para encontrar a su hija.

Durante siglos, dos razas han ido evolucionando en lo más profundo del mundo de los humanos: los aristocráticos y sofisticados vampiros, y los brutales Lycans (los Hombres-Lobo). Para la humanidad, su existencia ha estado siempre dentro del universo mitológico. Sin embargo, estas razas de noche son enemigos mortales la una de la otra, condenados a librar una guerra secreta hasta que sólo una de las dos quede en pie. En medio de este conflicto ancestral, una Guerrera Vampiro, Selene, descubre una conspiración de los Lycan para secuestrar a un joven doctor humano. Tras seguir a éste, de nombre Michael por toda la ciudad, ella entabla una insólita relación con él, y cuando los Lycans se deciden a atacar, Selene se interpone entre las bestiales criaturas y el doctor. Mientras corre contra el tiempo intentando salvar a Michael y desmontar la trama urdida alrededor del humano por los Lycans, Selene descubre un secreto con terroríficas repercusiones para ambas tribus: un plan para desarrollar una nueva especie invencible que combina los poderes de ambos tipos de criaturas, carente a su vez de cualquiera de sus puntos débiles. Este hecho decantaría la balanza a favor de los Hombres-Lobo, quienes han llevado siempre las de perder en la guerra que llevan siglos librando.