Los habitantes de las Provincias Unidas de América (antes Estados Unidos), cansados de tantas guerras y de la depresión económica, sólo encuentran interés en la carrera automobilística que se celebra en el país cada año. Una carrera donde cada persona atropellada puntúa positivamente y gana aquel que acumule más víctimas al fín de la misma.

Bill dirige un grupo de asesinas siniestras llamadas Deadly Viper Assassination Squad (o DiVAS); todas ellas tienen un nombre clave de alguna serpiente venosa y la más letal de todas es Black Mamba quien también es la novia formal de Bill. Black Mamba es traicionada por los demás, que la dan por muerta con un balazo en la cabeza. Sin embargo, cuatro años después, despierta del coma y jura venganza contra su maestro y su banda de asesinos internacionales.

Después de eliminar a sus antiguos colegas O-Ren Ishii y Vernita Green en Kill Bill Vol. 1, la Novia pone punto final a su sed de justicia en la segunda entrega de la serie. La Novia ya ha eliminado a dos de sus enemigos, pero aún le quedan otros dos en su "Lista Negra": Budd y Elle Driver - antes de centrarse en su último objetivo... matar a Bill.