La película se centra en el Capitán Malcolm Reynolds, un veterano de la Guerra Civil de las Galaxias, que ahora pilota la nave Serenity. Cuando Malcolm acuerda transportar a un joven doctor y a su inestable y telepática hermana, pronto se da cuenta que va a tener más problemas de los que creía cuando descubre que ambos pasajeros son fugitivos de la Alianza, la coalición que gobierna la galaxia, y que no van a detenerse hasta dar con ellos. La Serenity se ve en medio de una batalla entre las imparables fuerzas militares y los Ravers, salvajes bárbaros que vagan por los bordes del espacio.

Neil McCaulkey es un ladrón experto. Su filosofía en la vida es no atarse a nada, pero después de su último atraco inicia una relación amorosa, algo que coincide con lo cerca que está de dar con él un detective, Vincent Hanna, de métodos tan rigurosos como los de McCauley.