Dentro de doscientos cincuenta años la vida será amenazada por la llegada del diablo en forma de amenaza extreaterrestre. Sólo el ’quinto elemento’ puede hace que el mal no extinga la vida en la Tierra, algo que intenta cada mil años.

Tras escapar del psiquiátrico en El silencio de los Corderos, el doctor Lecter se refugia en Florencia, donde forma parte de la junta de conservadores del Palazzo Vecchio. Hannibal ha aprendido a controlar sus instintos caníbales, pero es descubierto por el inspector Rinaldo Pazzi, quien le vende a Mason Werger, un antiguo paciente y a la vez víctima del doctor Lecter. Mason desea vengarse y para sacar a Lecter de su escondite recurre a su único punto débil: Clarice Starling.