En 1939, el joven profesor Bruttenholm (el profesor Broom) se enfrenta a Erzsebet, una vampiresa que vendió su alma a al reina de brujas, la diosa Hécate. Erzsebet, asesina a jóvenes inocentes para bañarse en su sangre y mantener así su belleza por toda la eternidad. Años más tarde, en Long Island, son requeridos los servicios de miembros de la BPRD y el profesor Broom, que tiene un presentimiento, decide hacerse cargo personalmente. Sus peores sospechas confirman, Erzsebet ha sido resucitado por sus dos arpías, con ansias de venganza hacía los que la condenaron entonces y Hécate ha vuelto para llevarse a Hellboy y llevarse a su verdadero destino

El profesor Sakai, coleccionista de objetos antiguos, es poseído por los demonios del Rayo y el Trueno a través de un viejo pergamino. La Agencia de Defensa e Investigación Paranormal envía a sus agentes para averiguar lo que está pasando. Hellboy encuentra una espada que le transporta directamente a otra dimensión dónde tendrá que enfrentarse a temibles enemigos, que intentaran tomar su espada. Los demonios del Rayo y El Trueno han vuelto para despertar a sus hermanos los dragones, dominar el mundo y arrasar a la raza humana. Todo está en manos de Hellboy, mientras sus compañeros Liz y Abe, perdidos en una isla en medio del océano, luchan contra uno de los dragones..