Una bella y misteriosa extranjera, Ellen, aparece en una pequeña ciudad del Oeste americano y se inscribe como participante en una peligrosa competición. En ella, pistoleros de todas partes arriesgan sus vidas a cambio de fama y fortuna. Los motivos que en realidad mueven a Ellen van mucho más allá... busca vengarse de Herod, un hombre sin escrúpulos que domina la ciudad, por algo que tiempo atrás hizo a su familia.

Peter Parker es un chaval normal y corriente, que vive con sus tíos y suspira en secreto por su vecina Mary Jane. Tras recibir el mordisco de una araña manipulada genéticamente, Peter comienza a desarrollar poderes asombrosos, como una fuerza extraordinaria, una percepción sobrenatural y la capacidad de lanzar telas de araña. Pero Peter no se decide a utilizar sus nuevos poderes hasta que la tragedia no llama a su puerta...

Han pasado dos años desde que el tranquilo Peter Parker dejó a su amor de toda la vida, Mary Jane Watson y decidió seguir el camino de la responsabilidad como Spider-Man. Peter debe afrontar nuevos desafíos mientras lucha contra "el don y la maldición" de sus poderes equilibrando sus identidades duales como el escurridizo superhéroe Spider-Man y la vida como estudiante universitario. Las relaciones con las personas que más aprecia están ahora en peligro de ser descubiertas con la aparición del poderoso villano de múltiples tentáculos Doctor Octopus, "Doc Ock".