La historia sigue los caminos conectados entre sí de tres personajes cuya supervivencia física y espiritual depende enteramente unos de otros. Por un lado el soldado confederado Inman (Jude Law) quien, herido en la batalla, cruza el país para volver con la mujer que ama. En su camino hacia Ada, Inman se encuentra con esclavos y rebeldes, soldados desertores, cazadores de recompensas y amigos y enemigos en cada esquina. Paralelamente, no menos peligroso se ofrece el camino que ha de emprender Ada, una mujer acostumbrada a una vida acomodada, que debe enfrentarse a un mundo exterior que desconoce para proteger la granja de su padre de la ruina y la guerra. La ayuda inesperada le llega a Ada de una mujer tosca y primitiva llamada Ruby quien se convierte en una parte fundamental de su vida al enseñarle lo que es la fortaleza, la confianza y la vida real que Ada nunca había conocido.

Un asesino como el Dr. Hannibal Lecter siempre encuentra admiradores, criaturas pervertidas que se regodean en los detalles de sus brutales crímenes. Les emociona su mera existencia y lo que a otros mortales más "débiles" les provoca horror y sudores fríos, a ellos les sirve de estímulo para seguir viviendo sus solitarias y amargadas existencias. Para estos inadaptados, Lecter es una especie de ser superior: creen que tendría la capacidad especial de comprenderlos, de verlos como ellos se ven a sí mismos y de respetar la necesidad de sus actos depravados. Lecter aprecia la devoción que sienten por él. Sobre todo ahora: se aburre bastante desde que se ha convertido en residente del hospital estatal de Baltimore para criminales dementes. Will Graham también tiene sus fans, pero nunca los ha querido. Es uno de los mejores investigadores del FBI y se ha convertido a su pesar en un personaje mediático gracias a sus sensacionales arrestos de asesinos como el Dr. Lecter, el más famoso de los casos en los que se ha visto involucrado. Pero hay gente que se siente incómoda por su habilidad innata para penetrar en la mente de perversos asesinos en serie y para pensar como ellos; el propio Graham está preocupado por ello, sobre todo después de su casi fatal encuentro con Lecter. Una vez se han curado sus heridas, Will abandona el FBI y se instala con su familia en la pequeña localidad de Marathon en Florida. Su situación cambia con la aparición de un nuevo fan de Lecter, un despiadado carnicero que ataca a familias dormidas en las noches de luna llena. Ante la inminencia de nuevos ataques, el antiguo jefe de Graham se ve obligado a recurrir a él de nuevo: no tiene ningún otro agente dotado, o maldecido, con la capacidad de poder meterse en la cabeza de un asesino. Tras estudiar la escena del crimen en Atlanta y en Birmingham, Graham llega a la conclusión de que para poder cazar a ese asesino, al que apodan Tooth Fairy, debe consultar con alguien que tenga una mente tan brillante y demente como la suya. Y eso significa volver a enfrentarse a su viejo enemigo, el Dr. Hannibal Lecter.