Cuando comienza la historia, los mutantes siguen luchando contra una sociedad que les teme y no confía en ellos. Su causa es aún más desesperada tras un increíble intento de asesinar al Presidente de los Estados Unidos por un todavía desconocido agresor con extraordinarias habilidades. Todos los indicios señalan que ha sido obra de mutantes.

El sorprendente ataque renueva el clamor de los políticos y del pueblo en general a favor de un decreto para crear un registro de mutantes. Al frente del movimiento antimutante se encuentra ahora William Stryker, un rico científico y antiguo comandante del ejército, del que se rumorea que hace experimentos con mutantes. El “trabajo” con mutantes de Stryker está de algún modo unido al misterioso y olvidado pasado de Lobezno.

Cuando Lobezno busca pistas sobre sus orígenes, Stryker pone en marcha su programa antimutante, comenzando una ofensiva militar a gran escala sobre la mansión del profesor Xavier y su Escuela para Jóvenes Superdotados. Magneto, que ha escapado de nuevo de su prisión de plástico, propone a los X-Men una alianza para combatir a su nuevo y formidable enemigo común, Stryker.

Los X-Men y sus aliados se juntan para hacer frente a la misión más peligrosa a la que nunca hayan tenido que enfrentarse.