Durante una noche de tormenta en el verano de 1839, cincuenta y tres cautivos negros a bordo de un navío español, La Amistad, se rebelaron siguiendo las órdenes de uno de ellos, Cinque, y tomaron el control del barco frente a las costas de Cuba. Tras fracasar en su intento de regresar a su tierra natal, los africanos fueron finalmente detenidos por tropas de los Estados Unidos y encontraron que su destino estaba a merced de un sistema judicial ajeno, en un territorio completamente extraño para ellos.

La acción tiene lugar en la estación de investigación Olduvai, una remota instalación científica de Marte en la que ha ocurrido una incidencia realmente grave. Se han cancelado los experimentos y se han interrumpido las comunicaciones. Los pocos mensajes que consiguen llegar a su destino son bastante inquietantes. Se ha declarado una cuarentena de nivel 5 y los únicos individuos autorizados a entrar o salir del recinto son los miembros del RRTS (Rapid Response Tactical Squad, o Escuadrón táctico de respuesta rápida): un grupo de curtidos marines armados hasta los dientes con toda la munición necesaria para neutralizar a cualquier enemigo. O eso es lo que ellos piensan…

Alice, al despertar de un largo sueño se da cuenta que sus más oscuros temores se han vuelto realidad. Los muertos vivientes, contra quienes ella, y su desaparecido escuadrón de elite lucharon tan arduamente para destruir, se han escapado en la ciudad que rodea las instalaciones secretas de la Corporación Umbrella. Asimismo descubre que ella misma es un experimento de Umbrella, alterada biológicamente, dotada de fuerza, de sentidos y destreza sobrehumana... lo necesitará.