1935, Indiana Jones huye de unos mafiosos en Shanghai, embarcándose con la cantante de cabaret Willie Scott y un joven pillo llamado Tapón en un vuelo programado para estrellarse en las montañas. Tras escapar por los pelos, el arqueólogo aventurero y sus acompañantes se comprometen a encontrar a los niños secuestrados de una humilde tribu hindú que les ha acogido tras el percance.

En 1938, dos años después de encontrar el Arca de la Alianza, el aventurero y arqueólogo Indiana Jones es convencido por un millonario americano para que se una a éste en la búsqueda del Santo Grial. Aunque lo que realmente le ha obligado a involucrarse en el asunto es la desaparición del anterior aventurero encargado de llevar a cabo la búsqueda: su padre, Henry Jones, con quien ha mantenido una fría relación desde su juventud.