Benjamin Button nació en peculiares circunstancias. Era el día en que terminó la Primera Guerra Mundial, y mientras en las calles la gente festejaba, el magnate de los botones Thomas Button acudía a su casa para encontrarse que su mujer había muerto dando a luz a un extraño bebé. Deforme, avejentado, enfermo, horrible, Thomas decide abandonarlo en un portal ante el rechazo que le provoca la criatura. Allí es encontrado por Queenie, una criada negra que se encarga de un asilo de ancianos, quien tomará al bebé como si de su hijo se tratase. Conforme va creciendo, Benjamin va progresivamente rejuveneciendo mientras a su alrededor todo el mundo se hace mayor o muere. Es el comienzo de una vida excepcional.

Después del asesinato de su madre adoptiva en un atraco, los hermanos Mercer -el impulsivo Bobby, el seductor Angel, el padre de familia y hombre de negocios Jeremiah y el roquero duro Jack - se reúnen de nuevo para aclarar su muerte. Ya en la pista del asesino, no tardan en darse cuenta de que su habitual comportamiento tiene nuevas consecuencias.