Benjamin Button nació en peculiares circunstancias. Era el día en que terminó la Primera Guerra Mundial, y mientras en las calles la gente festejaba, el magnate de los botones Thomas Button acudía a su casa para encontrarse que su mujer había muerto dando a luz a un extraño bebé. Deforme, avejentado, enfermo, horrible, Thomas decide abandonarlo en un portal ante el rechazo que le provoca la criatura. Allí es encontrado por Queenie, una criada negra que se encarga de un asilo de ancianos, quien tomará al bebé como si de su hijo se tratase. Conforme va creciendo, Benjamin va progresivamente rejuveneciendo mientras a su alrededor todo el mundo se hace mayor o muere. Es el comienzo de una vida excepcional.

El coronel Ludlow fue un valiente soldado comprometido con la causa de los indios que abandonó el ejército y se retiró a un rancho en Montana. Allí educó estrictamente a sus tres hijos: Alfred, de carácter obediente y responsable; Tristan, rebelde y amante de la aventura, y Samuel, el más frágil e idealista. Los hermanos son inseparables hasta que estalla la Primera Guerra Mundial, un hecho que cambia radicalmente sus vidas. Poco antes y para sorpresa de toda la familia, Samuel presenta a su prometida, Susannah. La joven conquista la simpatía de los hermanos y el padre de su novio, hasta tal punto de que Alfred y Tristan se enamoran de ella. A partir de aquí, se genera un flujo de pasiones y sentimientos encontrados que marca sus destinos para siempre.